FDmiX. Es wird neu gemischt.

Ob Kaffee mit Milch oder Tee mit Zucker: das Mischen von Substanzen begegnet uns alltäglich. Dabei geht es stets darum, zwei oder mehr Substanzen durch den Einsatz von Bewegung miteinander zu vermengen. Das Ziel ist es dabei stets eine  möglichst homogene Mischung zu erzielen. Bei Kaffee und Milch gelingt das sehr einfach; ein Salatdressing aus Essig und Öl hingegen entmischt sich allerdings schon nach kurzer Zeit wieder, da die beiden Zutaten nicht mischbar sind. Was bei einem Salatdressing sicherlich verschmerzbar ist, kann bei der Herstellung eines Medikamentes die Wirksamkeit nachhaltig beeinträchtigen.
Von der Mischungsqualität und -geschwindigkeit hängt also in der Verfahrenstechnik vieles ab. In der Verfahrenstechnik haben sich daher zahlreiche Verfahren etabliert, um eine ausreichende Mischungsgüte in möglichst kurzer Zeit zu erzielen. Je nach Anwendung stellt gerade die Skalierung des Prozesses von geringen zu höheren Durchsätzen eine große Herausforderung dar.
Ein Beispiel hierfür ist die Herstellung von Nanopartikeln, wie sie zum Beispiel in mRNA-Impfstoffen zum Einsatz kommen. Für diese Arzneimittel wird der Wirkstoff in einer Art Schutzhülle verkapselt, damit der Wirkstoff am richtigen Ort freigesetzt wird. Hierzu wird der Wirkstoff in einer Flüssigkeit (Pufferlösung) gelöst und mit einer anderen Lösung (z. B. Lipid- oder Polymerlösungen) gemischt. Sobald diese beiden Flüssigkeiten gemischt werden, entstehen Nanopartikel, die den Wirkstoff verkapseln. Je schneller und homogener diese Mischung zustande kommt, desto höher ist die Qualität der Partikel.

Im Laboreinsatz können sog. Mikrofluidiken eingesetzt werden, welche eine sehr gute und schnelle Mischung erzeugen, aber nur einen sehr geringen Durchsatz erlauben. Für den industriellen Maßstab gibt es andererseits sogenannte Impinging Mixer (auch T-Mixer oder Y-Mixer genannt), die es zwar einen hohen Durchsatz erlauben, was aber zulasten der Mischungsgüte geht. Dies zeigt das grundsätzliche Problem bei der Hochskalierung von Laborprozessen zur Serienproduktion. Ganz ähnlich verhält es sich bei den sog. Nanoemulsionen, bei denen eine stabile Emulsion von sonst unvermischbaren Substanzen wie zum Beispiel Wasser und Öl hergestellt werden.
Den Brückenschlag zwischen Mischungsgüte und Durchsatz konnten wir gemeinsam mit dem Fraunhofer IPK auf Basis unserer OsciJet Technologie verwirklichen. Die daraus resultierende FDmiX-Plattform erlaubt eine gleichbleibende Mischungsgüte und -geschwindigkeit vom Laboreinsatz bis hin zur Serienproduktion und wurde schon erfolgreich für die Herstellung von Lipid- und Polymernanopartikeln, sowie von  Nanoemulsion getestet. Wie sich gezeigt hat, ist dabei die Mischungsgüte vielen konventionellen Systemen überlegen. Die Mischer sind in unterschiedlichen Größenklassen verfügbar und zeichnen sich allesamt durch hohe Robustheit, sehr kurze Mischzeiten, geringste Verstopfungsgefahr und breite Prozessfenster aus. Dadurch lassen sie sich vielfältig einsetzen.
mehr …

Mischungsversuch im Durchlichtverfahren.

FDmiX Mischsysteme. Unsere Produkte.

EUREKA

Das System für die Grund­­lagen­­forschung an LNP/Polymer-Nano­partikeln

Curiousity

Zur schnellen Formulierungs­­entwicklung von LNP/Polymer-Nano­partikeln

Curiousity Multi-Use

Rasante Formulierungs­­­entwicklung von LNP/Polymer-Nano­­partikeln mit unter­­schied­­lichen Wirk­­stoffen

Anwendungsgebiete

Die FDmiX-Plattform lässt sich vielfältig zum Mischen einsetzen, da das System überaus robust ist, kurze Mischzeiten liefert und eine annähernd gleiche Mischungsgüte über den gesamten Durchflussbereich. So lässt sich das System ganz allgemein für die sogenannte Continuous Flow Chemistry einsetzen, also für chemische Reaktionen (z. B. Ausfällprozesse), die nicht in einzelnen Batch-Produktionen, sondern in einem kontinuierlich fließenden Strom durchgeführt werden. Darüber hinaus eignet sich die FDmiX-Plattform zur Herstellung von Nanoemulsionen, also zur Erzeugung einer stabilen Mischung von sonst unmischbaren Substanzen, wie zum Beispiel Wasser und Öl. Schlussendlich lässt sich das System auch zur Verkapselung von mRNA in Nanopartikeln auf Lipid- und Polymerbasis einsetzen.

Continuous Flow Chemistry

Neuigkeiten

März 2024: FDX gibt Kooperation mit Lonza bekannt (Link)

Januar 2023: Die Corona-Pandemie hat den Durchbruch für Vakzine geschaffen, die auf mRNA-Impfstoffen (messenger ribonucleic acid oder Boten-Ribonukleinsäure) basieren. Bei dieser neuartigen Methode werden die Wirkstoffe mit einer Schutzschicht umhüllt, damit diese unbeschadet am Einsatzort freigesetzt werden können und nicht auf dem Weg dahin vom Körper abgebaut werden. Dieses Verfahren erlaubt eine zielgerichtet Wirkstofffreisetzung und damit ganz neue Therapien. Dabei liegt die Schwierigkeit nicht nur in der Herstellung, sondern auch in der Verkapselung des Wirkstoffes. Um die Entwicklung von mRNA basierenden Arzneimitteln weiter voranzubringen, hat daher das Bundesministerium für Wirtschaft und Klimaschutz (BMWK) einen Förderaufruf (Link)  für die Erforschung von Verkapselungsverfahren für mRNA-Arzneimittel und Impfstoffe gestartet.
Gemeinsam mit einem hoch spezialisierten Konsortium haben wir einen Antrag zur Verkapselung mit Chitosanen und anderen Hilfsstoffen eingereicht. Unser Projekt “Zielgerichtete und langfristige Freisetzung von in Chitosanpartikeln verkapselten Wirkstoffen”, kurz Zielwirk wurde Anfang 2023 bewilligt und hat zur Aufgabe in den nächsten drei Jahren die Nanoverkapselung von Wirkstoffen mit Chitosan und anderen Hilfsstoffen zu erforschen und optimieren.
Neben Chitosan-Neuentwicklungen vom Weltmarktführer für pharmazeutische Chitosane, der Heppe Medical Chitosan GmbH, entwickelt FDX die Mischtechnologie, um die mit den Wirkstoffen beladenen Chitosannanopartikel schnell und effizient zu formen. Unterstützt werden die Unternehmen durch die Martin-Luther-Universität Halle und dem Fraunhofer IPK. Das Pharmazeutische Institut der Uni Halle, unter der Leitung von Prof. Mäder, spezialisiert auf Drug Delivery Systeme, erforscht die Wirksamkeit, Stabilität und Toxikologie der Formulierungen, das Fraunhofer IPK steuert sein Know-How für die optimale Ausrichtung der Produktionstechnologien bei.

Mehr erfahren Sie auf der Projektseite: zielwirk.de

Funktionsweise

Das Herzstück der FDmiX-Plattform bildet eine OsciJet Düse, wie sie rechts schematisch dargestellt ist. ❶ zeigt eine OsciJet Düse, wie wir sie mit bloßem Auge wahrnehmen würden. Da das menschliche Auge in aller Regel zu langsam ist, scheint es so, dass sich das sichtbare Sprühbild augenscheinlich nicht von dem einer Flachstrahldüse unterscheidet. Das liegt allerdings nur daran, dass unsere Wahrnehmung zu langsam ist. Sieht man sich den Vorgang zeitlich aufgelöst an, so sieht man, dass sich im Inneren der Düse ein Strahl an einer der Seiten in der Hauptkammer anlegt ❷. Folgt man dem Strahl durch die Hauptkammer, sieht man, dass ein kleiner Teil des Strahls vor dem Verlasen der Düse in einen Seitenkanal umgelenkt wird. Am Ende des Seitenkanals trifft dieser wieder auf den Hauptstrahl und drückt diesen auf die andere Seite ❸. Dadurch schwingt der Hauptstrahl unentwegt von der einen zur anderen Seite. ❹ zeigt das Strahlbild, wie es zeitlich aufgelöst aussieht. [mehr zur Funktionsweise]

Die Abbildung links zeigt einen FDmiX-Mischer/Reaktor. Der Mischer besteht aus einer Bodenplatte in die eine OsciJet Düse und eine Mischkammer eingefräst sind und aus einem Deckel, den wir hier nicht dargestellt haben. Boden und Deckel werden über die acht großen Löcher miteinander verschraubt, um auch höchsten Drücken standzuhalten. Links von der Metallplatte ist der eigentliche Mischer schematisch dargestellt.
Eine der zu vermischenden Komponenten wird bei ① in das System eingebracht und strömt dann in die OsciJet Düse. Bei der Durchströmung der OsciJet Düse wird die Komponente zum Schwingen gebracht. Die zweite Komponente wird bei ② senkrecht zum Mischer eingebracht und trifft dann bei ③ auf den schwingenden Strahl der ersten Komponente. Die hochfrequente Schwingung sorgt nun dafür, dass die erste Komponente quasi schlagartig mit der zweiten Komponente interagiert und dann weiter in die Mischkammer transportiert wird. Das Gemisch verlässt dann weiter stromab der Mischkammer den Auslass ④.

FDmiX. Mischen schneller als der Blitz.

Die Nanotechnologie hat in den letzten Jahren einen erheblichen Fortschritt in der kosmetischen und pharmazeutischen Industrie zu verzeichnen. Nicht zuletzt die Pandemie hat die Effektivität von Drug-Delivery-Systemen auf Basis von Nanopartikeln eindrucksvoll aufgezeigt und die Diskussion über mRNA basierenden Medikamente entfacht und ein erhebliches Potenzial aufgezeigt. Neben den mRNA-Wirkstoffen, zeigen auch weitere Nanosysteme (Nanopartikel, Liposome, Nanoemulsionen, Nanokristalle, usw.) in anderen Bereichen ein hohes Potenzial. Auch im kosmetischen Bereich werden mittlerweile Hautcremes auf Basis von Nanoemulsionen breit eingesetzt. Essenziell ist für diese Nanosysteme vielfach die schnelle Mischung Fluiden. Dabei entscheidet die Mischungsgüte nicht nur über die Qualität der Produkte, sondern letztendlich auch über deren Wirksamkeit. Für die Herstellung kleiner Mengen kommen so häufig sogenannte Mikrofluidiken zum Einsatz. Diese zeichnen sich durch kleine Strukturen auf, bei denen meistens die Kapillarkräfte dominieren. Damit einher geht, dass bei diesen sehr kleinen Strukturen die Reibungskräfte maßgeblich die Trägheitskräfte bestimmen, was zu laminaren Strömungen, also zu Strömungen ohne nennenswerten Queraustausch, führt. Der mangelnde Queraustausch erschwert dabei das Mischen. Von Vorteil ist bei dieser Methode, dass sich die Vorgänge sehr gut kontrollieren lassen. Nachteilig ist, dass ein so etablierter Mischungsprozess nicht einfach auf einen größeren Maßstab überführt werden kann. So kommen in der Serienproduktion gerne Impinging Mischer, auch T- oder Y-Stücke genannt, zum Einsatz, bei denen der Mischmechanismus nicht primär auf Diffusion basiert. Bei Substanzen, die nicht miteinander agieren, kann dies mitunter vernachlässigt werden, aber sobald chemische Prozesse eine Rolle spielen, ist der Mischmechanismus und die damit verbunden Zeitskalen wesentlich für die resultierenden Eigenschaften. Dies zeigt die Herausforderung beim Hochskalieren in der Produktion von Nanosystemen auf.

Umgehen lassen sich diese, wenn für die Mischung von zwei Fluiden prinzipiell der gleiche Mischmechanismus eingesetzt wird. Wie oben beschrieben, basiert der Mischung der FDmiX-Plattform auf einem skalierbaren Prinzip. Die durch die OsciJet oszillierende Strömung der einen Substanz trifft senkrecht auf den Strom der zweiten Substanz und erzeugt so sehr schnell eine gute Mischung. Die Mischzeiten liegen hierbei im Millisekundenbereich und sind damit schneller als der Blitz. Da die OsciJet Düsen sich problemlos skalieren lassen, kann so auch ein Hochskalieren eines Laborprozesses problemlos erfolgen. In internen Tests konnten wir so nachweisen, dass gerade bei der Lipidnanoverkapselung, also dem Umhüllen eines Wirkstoffs mit einer Lipidhülle, die resultierenden Partikel deutlich kleiner und homogener sind und die Partikelgröße sogar eingestellt werden kann. Die FDmiX-Plattform eignet sich besonders gut für die Herstellung Nanopartikeln und –emulsionen, in Ausfällprozessen und vielen weiteren Mischungsvorgängen.

Die nachfolgenden Videos zeigen Mischungsversuche, die wir im Durchlichtverfahren durchgeführt haben. Bei dem Impinging Mischer, dargestellt im Video links, dass die beiden Phasen aufeinanderprallen und dann parallel zueinander senkrecht nach unten abfließen und sich ganz klar Konzentrationsunterschiede erkennen lassen. Der FDmiX-Mischer auf der rechten Seite zeigt hingegen ein deutlich homogeneres Bild.

FDmiX. In Zahlen und Fakten.

Im Laufe der Entwicklung haben wir Mischer für unterschiedliche Druck- und Durchflussraten entwickelt und mit diesen Tests durchgeführt. Unsere Mischer eignen sich für Mischvorgänge von wenigen Millilitern bis zu mehreren Litern pro Minute.

Beispielhaft möchten wir Ihnen ein paar Ergebnisse präsentieren. Die FDmiX-Mischer haben generell in den Versuchen gezeigt, dass sie über einen großen Durchflussbereich hinweg hervorragende Nanopartikel erzeugen können und in der Lage sind:

  • kleinere Partikel (~10-20% kleiner als beim Impinging Mischer),
  • eine niedrigere Streuung (PDI <0,1, gemessen mit einem Zetasizer) und
  • hohe Verkapselungseffizienz und Partikelintegrität zu gewährleisten.
FDmiX XS
FDmiX S
FDmiX M
FDmiX L
FDmiX XL
etc.

Geometrien für Mischungsvorgänge von < 1 ml/min bis > 5000 ml/min

Newsletter

Bleiben Sie mit unserem Newsletter stets auf dem Laufenden. Für Fragen stehen wir Ihnen natürlich jederzeit zur Verfügung.

FDmiX. From Lab to Fab.

|

Kunden. Referenzen.

In Pilotversuchen der Nanomanufacturing-Forschungsgruppe des RCPE, lieferte die FDmiX-Technologieplattform vielversprechende Resultate für die Herstellung von PLGA-Nanopartikeln durch einfache Prozessführung.
(Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. rer. nat. Eva Roblegg)

Ihre Ansprechpartner. Unsere Spezialisten.

Haben Sie Fragen zu unseren Produkten? Kontaktieren Sie uns, wir beraten Sie gerne!

Cookie Consent mit Real Cookie Banner